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Petit manuel de Pharmacovigilance

et Pharmacologie clinique

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Partie 1

1.14 - Le cytochrome P450 en bref


Les cytochromes sont des enzymes présentes dans divers tissus et qui interviennent dans le métabolisme de substances endogènes et exogènes, notamment de nombreux médicaments. 

 

Quelques isoenzymes assurent le métabolisme de la plupart des médicaments

Le cytochrome P450 est un système complexe d'isoenzymes.

Une trentaine de ces isoenzymes ont été identifiées dans l'espèce humaine au niveau du foie et aussi au niveau intestinal.

Quatre isoenzymes sont impliquées dans le métabolisme d'environ 90 % des médicaments couramment utilisés. Ces isoenzymes sont désignées en général par les termes CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 et CYP 3A4.

Les isoenzymes CYP 2B6, 2C8 et 2C19 sont impliquées dans quelques interactions seulement.

De nombreux médicaments inhibent ou induisent l'activité de telle ou telle isoenzyme. Certains médicaments sont métabolisés par plusieurs isoenzymes.

Certains individus sont moins bien équipés que d'autres en enzymes. Ainsi l'isoenzyme CYP 2D6 fait plus ou moins défaut chez environ 5 % de la population générale. Les patients peu pourvus de cette isoenzyme métabolisent plus lentement certains médicaments, qui, de ce fait, ont chez eux plus d'effets (y compris les effets indésirables).

Des évaluations de l'importance relative des différents cytochromes dans le métabolisme d'un médicament sont effectuées in vitro, en particulier pour des médicaments récents. Elles permettent quelques prévisions approximatives et la formulation de quelques mesures de prudence. Mais la diversité humaine et la complexité des mécanismes en jeu font que seul un suivi de pharmacovigilance permet d'apprécier l'importance des conséquences cliniques des interactions médicamenteuses impliquant le cytochrome P450.

Pour chaque isoenzyme du cytochrome P450, connaître les principaux médicaments métabolisés, inducteurs ou inhibiteurs in vitro aide à se repérer. Mais les observations in vitro ne sont pas toujours confirmées en clinique.

 

Des inducteurs enzymatiques

En présence d'un inducteur enzymatique, les médicaments fortement métabolisés par les systèmes enzymatiques de l'organisme, notamment le cytochrome P450, ont un métabolisme accéléré, et leur demi-vie d'élimination plasmatique diminue.

Les inducteurs enzymatiques ne sont généralement pas spécifiques d'une isoenzyme donnée : lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

 

Des inhibiteurs enzymatiques

En présence d'un inhibiteur enzymatique, les médicaments fortement métabolisés par le système enzymatique inhibé ont un métabolisme diminué, et leur demi-vie d'élimination plasmatique augmente. Les inhibiteurs enzymatiques sont en général spécifiques d'une isoenzyme : par exemple, un inhibiteur de l'isoenzyme CYP 3A4 n'est généralement pas inhibiteur d'une autre isoenzyme ; cependant, certains médicaments sont inhibiteurs de plusieurs isoenzymes du cytochrome P450.

Certains médicaments sont inhibiteurs d'une isoenzyme et néanmoins inducteurs enzymatiques, c'est le cas de certains inhibiteurs de la protéase du HIV.

MESURE À PRENDRE 
Il est rarement justifié d'ajouter un médicament qui risque d'augmenter la concentration plasmatique des médicaments déjà en cours. Il vaut mieux choisir des médicaments qui ne sont pas inhibiteurs du cytochrome P450.

Parfois, il est préférable d'arrêter le médicament en cours, et de le remplacer par une alternative non impliquée dans cette interaction médicamenteuse.

Si une association à risque est néanmoins réalisée, une surveillance est justifiée.

 

Des médicaments métabolisés

Les substances métabolisées par une isoenzyme donnée sont sensibles aux inhibiteurs et aux inducteurs de cette isoenzyme. Les substances métabolisées par la même isoenzyme peuvent aussi entrer en compétition entre elles, ce qui diminue leur élimination.

En fait, on connaît peu d'exemples d'interactions ayant des conséquences cliniques majeures par compétition entre deux médicaments métabolisés par la même isoenzyme CYP du cytochrome P450 : lire les fiches P1A, P1B, P1C, P1D, P1E, P1F et P1G.

 

Marge d'incertitude

Pour les médicaments récemment mis sur le marché, le dossier pharmacologique contient généralement des études in vitro plus ou moins nombreuses rendant compte de l'affinité pour les diverses isoenzymes du cytochrome P450.

Mais le recul clinique est limité.

Pour les médicaments plus anciens, les études in vitro des relations du médicament avec les isoenzymes du cytochrome P450 n'existent généralement pas. Il existe par contre davantage de recul clinique.

Ajouté à la variabilité de l'équipement enzymatique des individus, tout cela laisse en général une large marge d'incertitude autour de l'ampleur clinique des interactions impliquant le cytochrome P450.

 

 Tiré de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (338 suppl. interactions médicamenteuses) : 432. 

 

©Prescrire Novembre 2011

 

> Lire la suite : 1.15 - Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450